儿童也会出现“三高”？

三高就是我们常说的高血压、高血糖、高血脂。

在儿童中也会出现“三高”，高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（简称HHHS）是尿素循环代谢障碍中罕见的遗传代谢性疾病，最早是在1969年提出，由于常发现患者同时患有高氨血症、高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿症，因而得名。

“三高”发病率

HHHS的发病率极低，已被列入国家第一批国家罕见病目录。

全世界至今仅报道了100多例患者，男女比例为2∶1。欧美HHHS发病率约为1/350000，目前国内缺乏相应的流行病学资料，但有病例报道。

“三高”发病原因

鸟氨酸是一种碱性氨基酸，参与尿素循环并发挥重要作用。ORNT1蛋白位于线粒体膜上，可将鸟氨酸从细胞质转运到线粒体内参与尿素循环。编码ORTN1的SLC25A15基因发生突变使其功能发生缺陷，引起以下生化反应：

线粒体内鸟氨酸含量下降，血中鸟氨酸含量升高。

鸟氨酸不能与氨甲酰磷酸充分反应，引起氨甲酰磷酸堆积。

累积的氨甲酰磷酸通过旁路代谢生成乳清酸，也可以与赖氨酸结合生成同型瓜氨酸，引起同型瓜氨酸增多。

尿素循环受阻后导致游离氨蓄积，形成高氨血症，引发相应的临床表现。

临床表现有哪些

HHHS临床症状、体征主要由高氨血症及高鸟氨酸血症和高同型瓜氨酸尿症引起，以神经系统症状为主，受ORNT1缺陷程度影响，临床表现严重程度亦不同。发病年龄可以从新生儿期到成年期（晚发型），并且具有广泛的表型谱。

新生儿期：约12％的患者在新生儿期发病。出生后的24～48小时内无明显症状，随后出现与高氨血症相关的症状[包括嗜睡、困倦、拒食、呕吐，伴呼吸性碱中毒和（或）癫痫发作]。与新生儿发病的其他尿素循环障碍疾病难以区分。

晚发型：该型患者占88％，其中40％发生在3岁前，29％在儿童期，19％在成人期。主要表现为：①慢性神经认知缺陷，包括发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或）无法解释的癫痫发作；②由多种因素（如感染，禁食或损伤）诱发的继发于高氨血症危象的急性脑病；③慢性肝功能障碍，肝转氨酶不明原因升高伴有或不伴有轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受。

辅助检查方法有哪些

血氨测定：空腹及餐后血氨浓度轻至中度升高。国外文献报道新生儿期血氨浓度波动于100～700μmol/L，儿童期波动在43～532μmol/L，青春期至成人血氨浓度波动在40～306μmol/L。

血浆氨基酸分析：鸟氨酸血浆浓度升高，可达200～1100μmol/L（参考范围30～110μmol/L）。虽然蛋白质限制饮食中鸟氨酸的血浆浓度显著降低，但它很少降至正常水平。

尿氨基酸分析：尿中同型瓜氨酸浓度明显升高，此为HHHS 特征性生化改变；部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，同型瓜氨酸仅表现为轻度升高。

尿有机酸分析:尿中乳清酸浓度升高，伴Krebs循环组分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸和α-酮戊二酸）及乳酸等有机酸排泄增加。

血浆谷氨酰胺浓度测定:在高氨血症期间，预期血浆谷氨酰胺浓度显著升高。但随着血浆氨浓度恢复正常，血浆谷氨酰胺浓度可能保持轻度升高（正常值上限的1.5～2倍）。

皮肤成纤维细胞ORNT1活性测定:活性为正常对照的20％～25％。

基因检测：SLC25A15基因突变检测可发现纯合突变或复杂性杂合突变。

诊断方法

诊断方法：根据该病在相应年龄阶段出现的症状、体征，结合实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可诊断。肝脏或皮肤成纤维细胞内ORNT1活性水平检测以及SLC25A15基因分子检测是本病最终诊断的金标准。

治疗方法

对于HHHS患者的急性治疗和长期管理需要由包括代谢学专家在内的医疗团队进行综合管理。

饮食控制

限制天然蛋白质的摄入，以碳水化合物和脂肪的形式提供能量，但也注意适当补充其他必需氨基酸摄入。可补充瓜氨酸或精氨酸，两者都是尿素循环底物，可促进氮产物排出。

纠正高氨血症

静脉注射葡萄糖以纠正高氨血症。对严重高氨血症的患者，需进行血液透析，快速降氨，以保护大脑及肝脏。

促进氨旁路代谢

可采用氮清除剂，让内源性氨以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出，从而促进氨排泄。

肝移植

可以改善尿素循环，提高生存质量。

预后及预防

预后：对于HHHS患者的急性治疗和长期管理需要由包括代谢学专家在内的医疗团队进行综合管理。HHHS患者的预后与发病年龄、病情轻重及治疗开始时间的早晚有关，发病愈早预后愈差。早期肝移植可显著改善预后。

预防：对先证者基因诊断明确的家庭给予再生育指导，于母亲孕9～14周采取胎盘绒毛或16～20周采取羊水细胞，分析胎儿SLC25A15基因，进行产前诊断。

HHHS是一种遗传性疾病，患者家族应当做好遗传咨询和产前诊断，做好优生优育。此外，还需要注意患者病情的发展，做到早发现、早治疗。

                                  来源：内分泌遗传代谢科 徐庆博